陵岗（今河南兰考东北）埋下一尊独眼石人。
不久后，民工们在挖河时果然挖出了独眼石人，与谶语完全吻合。“石人现世”的消息迅速在民工中传开，人们纷纷认为这是“天意使然”，反抗的情绪如干柴遇火，瞬间点燃。韩山童与刘福通趁机在颍州颍上县召集教徒，杀白马黑牛祭天，宣布起义。他们自称“红巾军”，以红色头巾为标志，韩山童被推举为“明王”，提出“复宋”的口号——“虎贲三千，直抵幽燕之地；龙飞九五，重开大宋之天”，试图以恢复汉族王朝的名义号召民众。
然而，起义计划不慎泄露，元军闻讯赶来镇压，韩山童不幸被俘遇害。刘福通临危受命，率领余部杀出重围，于五月初三正式发动起义。红巾军战士手持简陋的武器，高呼“杀尽鞑子，恢复中华”的口号，迅速攻占了颍州城。当地百姓纷纷响应，“旬日之间，聚众至十万”，红巾军的声势大振。
刘福通领导的红巾军被称为“北方红巾军”，他们以颍州为基地，向四周扩张。至正十一年九月，红巾军攻占汝宁府（今河南汝南）、光州（今河南潢川）、息州（今河南息县），队伍发展到数十万人。元廷派遣大军镇压，但官军腐败无能，“将官多贪生怕死，士兵则劫掠百姓”，根本不是红巾军的对手。红巾军所到之处，开仓放粮，赈济灾民，得到了百姓的热烈拥护，“从者如流”。
北方红巾军的起义，如一声惊雷，唤醒了全国各地的反抗力量。同年八月，萧县（今安徽萧县）人芝麻李（李二）与赵均用、彭大等人在徐州起义，响应红巾军。芝麻李因曾将家中芝麻赈济灾民，深受百姓爱戴，他率领的起义军很快攻占了徐州及周边郡县，“众至十余万”。
在南方，红巾军的起义同样风起云涌。至正十一年十月，蕲州（今湖北蕲春）人徐寿辉、邹普胜等人在蕲水（今湖北浠水）起义，他们也以红巾为标志，被称为“南方红巾军”。徐寿辉出身布贩，为人宽厚，被推举为帝，建国号“天完”（意为压倒“大元”），年号“治平”。天完政权建立后，迅速攻占了黄州（今湖北黄冈）、饶州（今江西鄱阳）、信州（今江西上饶）等地，势力扩展到湖南、江西、安徽、浙江等省。
除了红巾军系统，其他反元势力也纷纷崛起。至正十三年（1353年），泰州（今江苏泰州）盐贩张士诚率领盐丁起义，攻占高邮（今江苏高邮），自称“诚王”，建国号“大周”。张士诚的起义军以盐贩为主，战斗力强悍，曾一度击败元军的围剿。此外，还有方国珍在浙东沿海起义，以海上贸易为依托，割据温州、台州等地。
短短数年之间，红巾军及各路反元义军遍布大江南北，元王朝的统治陷入土崩瓦解的边缘。正如《元史》所载：“自红巾起，天下大乱，州县多为贼据，元兵不能制。”
三、北伐与分裂：红巾军的巅峰与内耗
至正十五年（1355年），刘福通迎来了红巾军发展的关键转折点。他将韩山童的儿子韩林儿从砀山（今安徽砀山）接到亳州（今安徽亳州），拥立其为帝，号“小明王”，建国号“宋”，年号“龙凤”，建立了北方红巾军的正式政权。宋政权的建立，进一步确立了刘福通在北方红巾军中的领导地位，也让“复宋”的口号更加深入人心。
此后，刘福通开始策划大规模的北伐，目标直指元大都（今北京）。至正十七年（1357年），红巾军兵分三路：东路由毛贵率领，从山东出发，直逼大都；中路由关先生（关铎）、破头潘（潘诚）率领，向山西、河北进军；西路由白不信、李喜喜率领，进攻陕西。
东路军在毛贵的指挥下，进展最为顺利。他们先后攻占沧州（今河北沧州）、蓟州（今天津蓟州），兵锋直指大都。元顺帝（妥懽帖睦尔）惊慌失措，甚至准备迁都漠北。然而，由于孤军深入，后援不足，毛贵最终在柳林（今北京通县南）